芝加哥是美国人口第三大城市（仅次于纽约和洛杉矶），第二大商业中心区，最大的期货中心，也是全球最重要的金融中心之一。该市地处北美大陆的中心地带，位于北美五大湖之一密歇根湖畔，为美国重要的铁路、航空枢纽之一。位于该市的各大政府和商业机构为芝大的学生提供了大量的实习和就业机会。

芝加哥大学主校区位于芝加哥市南的海德公园（Hyde Park）地区，东临杰克逊公园，西临华盛顿公园，距芝加哥市中心11公里。为举办1893年芝加哥世界博览会修建的中途公园将校园分成南北两块，其中包括海德公园区内著名的芝加哥科学与工业博物馆，作为1893年芝加哥世博会唯一保留的建筑。

芝加哥大学校园占地约217英亩，以哥特式建筑群落为主，周围围绕园林。大学的老校园被称为“主四合院”，建筑构思是芝大校董，建筑师亨利·艾夫斯科布绘制的“总体规划”的一部分。主四合院组成6个四合院，每个四合院由毗邻的建筑物所包围。20世纪40年代后，校园的哥特式风格开始让位于现代风格。1955年，埃罗萨里宁签约开发第二个总体规划，从而使校区扩展到中途公园以南。这一时期的代表建筑包括莱尔德贝尔法四合院（法学院综合建筑群），社会服务管理学院建筑群，哈里斯公共政策研究学院建筑群，以及野兽派的雷根斯坦图书馆。 2011年，该芝大完成了一座拥有巨型玻璃穹顶的乔和丽卡曼索托图书馆。

此外，芝大拥有的美国国家历史遗迹还包括纪念世界上第一座可控核反应堆“芝加哥一号堆”（Chicago Pile-1）而修建的核能雕塑、美国著名建筑师弗兰克·劳埃德·赖特（Frank Lloyd Wright）的代表作“罗比住宅”（Robie House）、世界上首次分离出钚元素的乔治·赫伯特·琼斯实验室（George Herbert Jones Lab）405室以及“斯内尔希区柯克本科宿舍”等，还有著名瑞典生物学家、生物分类法创始人卡尔·冯·林奈的全身雕像。芝大校园中的最高建筑是为纪念学校捐助人约翰·洛克菲勒而于1928落成的“洛克菲勒礼堂”，芝大很多学院都是在该礼堂举行毕业生的学位授予仪式。美国第44任总统奥巴马一家的住宅也位于芝加哥大学所在的海德公园社区（Hyde Park）。

布斯商学院在芝加哥商业区、伦敦和新加坡分别拥有校园。为拓展北亚洲市场，布斯商学院将亚洲分校迁至香港。香港特区政府已于2013年7月将位于摩星岭的一处土地分配给布斯商学院用于建设校园，并开办EMBA课程。

坐落在巴黎塞纳河左岸的芝加哥大学巴黎中心主办有很多本科和研究生的教学项目。而芝加哥大学北京中心位于北京市海淀区，面积达2100平方米，设有会议室、教室、办公室和供交流及小组讨论用的场地。中心从三大方面促进学术研究：商学、经济学和政策；科学、医学和公共卫生；以及文化、社会和艺术。

芝加哥大学的住宿系统包含36座本科生宿舍，分布在10个宿舍建筑群中，位于不同的地方，有着不同的环境和传统。每幢宿舍都有自己的“客厅”或休息室，每幢宿舍均有自己的宿舍管理委员会，并配有一名舍监以及一名宿舍助理。每幢宿舍还可以在校园用餐区指定自己宿舍的“餐桌”，以便宿舍系统中的每位学生始终能找到地方与朋友坐在一起用餐。宿舍每周举行会议，由宿舍管理委员会召集学生，参加文化活动、募捐活动、舍内体育活动。六个最大的宿舍区还设有宿舍主任。宿舍主任由终生教师担任，他们与家人住在宿舍区，向宿舍区的学生提供知识、文化、社交和休闲等计划。此外，海德公园（Hyde Park）社区内还分布有数十座各式学校公寓楼提供给研究生和访问学者居住。

陈省身，世界级数学大师、微分几何学之父，1949-1960年在芝加哥大学研究任教；

保罗·寇恩， 著名数学家，创造了力迫法(forcing)，凭借连续统假设的独立性证明于1966年获世界数学最高奖菲尔兹奖，芝加哥大学数学博士 (1958年) 及硕士（1954年)；

吴宝珠，著名数学家、现任芝加哥大学教授，因证明 基本引理（Fundamental Lemma，Langlands Program）而获得2010年世界数学最高奖菲尔兹奖；

弗拉基米尔·德林费尔德，著名数学家、现任芝加哥大学教授，引进量子群（Quantum Group）理论，1990年世界数学最高奖菲尔兹奖得主；

杨振宁，1957年诺贝尔物理学奖，著名华裔理论物理学家，1948年芝加哥大学物理学博士；

李政道，1957年诺贝尔物理学奖，著名华裔理论物理学家，1950年芝加哥大学物理学博士；

崔琦，1998年诺贝尔物理学奖，著名华裔实验物理学家，1967年芝加哥大学物理学博士、博士后（1968年）；

贝拉克·奥巴马，美国第44任总统，2009年获诺贝尔和平奖，从1992年到2004年任芝加哥大学法学院宪法讲师；

詹姆斯·麦肯锡，麦肯锡公司（McKinsey & Company）创始人、芝加哥大学商学院教授。